En el pequeño pueblo de Santa Cecilia vive Miguel, un niño de 12 años que sueña con ser un músico como su famoso ídolo Ernesto de la Cruz, un popular compositor y cantante que murió cuando fue aplastado por una campana en una presentación en vivo. Sin embargo la familia de Miguel tiene una larga y estricta restricción hacia la música que se remonta generaciones en el pasado cuando la tatarabuela de Miguel fue abandonada por un músico que decidió dejar su familia con tal de seguir sus sueños. Debido a esto la familia de Miguel, Los Rivera, odian todo lo relacionado a la música,56 en especial la abuela de Miguel que lo sobreproteje y cuida de cualquier influencia musical. Como resultado el único familiar que le agrada a Miguel es su bisabuela Coco. En día de muertos luego de romper accidentalmente el retrato de su tatarabuela, Mamá Imelda, Miguel descubre que el esposo de esta usaba una guitarra igual a la de Ernesto de la Cruz, lo que lo lleva a creer que él y su familia son parientes de De la Cruz.

Cuando Miguel trata de participar en un concurso de talentos en la feria de Santa Cecilia usando una guitarra que había escondido de su familia, su enfurecida abuela la rompe delante de toda la familia provocando que un dolido Miguel huya de casa para buscar una forma alternativa de participar clamando que ya no quiere formar parte de su familia. Miguel se escabulle en el mausoleo de De la Cruz para robar su guitarra y usarla en el concurso. En el momento que Miguel toca la guitarra es de alguna manera transportado en una dimensión alternativa donde no puede ser visto ni escuchado por los demás ni su familia, con excepción de un Xoloitzcuintle callejero que el bautiza como Dante. En el cementerio Miguel se encuentra con sus parientes fallecidos los cuales se sorprenden de que este pueda verlos.

La familia cree que esto tiene relación con la incapacidad de Mamá Imelda para cruzar el otro lado y se llevan a Miguel a la "Tierra de los muertos", una especie de dimensión de vida después de la muerte donde todos los fallecidos provienen para visitar a sus familiares durante la tradición del día de los muertos.78 Allí Mamá Imelda, Miguel y el resto de la familia descubren que esta es incapaz de cruzar por la ausencia de su retrato en la ofrenda de su familia, el oficionista que les explica la situación también le advierte a Miguel que debe salir antes del amanecer o de lo contrario se quedará en ese lugar para siempre mientras comienza poco a poco a transformarse en un esqueleto. Como solución Miguel puede ser enviado de regreso a Santa Cecilia inmediatamente con la bendición de cualquiera de sus familiares y un pétalo de cempásuchil; Mamá Imelda le da a Miguel su bendición pero con la condición de que se olvide de la música para siempre. Desesperado por no renunciar a sus sueños Miguel logra escapar de su familia fallecida y al salir conoce a un fallecido, olvidado y solitario llamado Héctor que lo ayudará a encontrar a Ernesto De La Cruz ya que clama que ambos son buenos amigos a cambio de que Miguel ponga el retrato de Héctor en la ofrenda de su familia para que pueda cruzar el puente entre el mundo de los vivos y muertos.

Héctor le da a Miguel la guitarra de uno de sus amigos olvidados, Chicharrón que se desvanece porque ya no tiene parientes vivos que lo recuerden, Héctor también le pinta la cara a Miguel como un esqueleto para que no llame la atención y así pueda participar en un concurso donde el premio es una entrada a la fiesta de Ernesto de la Cruz que es una fiesta en el mundo de los muertos también. Mientras tanto Mamá Imelda y el resto de los parientes comienza a rastrear a Miguel usando un alebrije domesticado. Una pelea entre Miguel y Héctor se produce cuando este último descubre que el primero pudo haber vuelto a su hogar todo el tiempo en vez de conseguir la bendición de alguien no tan ocupado como De la Cruz. En respuesta Miguel abandona a Héctor regresándole su foto, y finalmente se cuela en el palacio De la Cruz, donde prueba que es su tatara nieto delante de todos sus invitados. Deleitado De la Cruz pasa tiempo con Miguel y los dos se divierten, pero antes de que este le de su bendición son interrumpidos por Héctor que se cuela en el palacio. Al reunirse con Ernesto, Héctor junta lo poco que recuerda con lo que paso y descubre junto a Miguel que Ernesto enveneno a Héctor para robarle sus canciones e ideas y así volverse famoso. Ernesto entonces manda aprisionar a Héctor y a Miguel en una fosa.

En la fosa Miguel por fin entiende de lo que su familia intentaba protegerlo sobre la ambición mientras que Héctor le revela que lo único que quería era ir al mundo de los vivos para ver a su hija llamada Coco. Miguel se da cuenta de que Héctor es su verdadero tatarabuelo y al ser encontrados por mamá Imelda este convence a su familia de que lo ayuden a recuperar el retrato de Héctor que comienza a desvanecerse porque Coco lo esta olvidando. En el camino al concierto de Ernesto, Miguel descubre que de no ser por Dante el no hubiera encontrado a Héctor revelando su verdadera identidad como un alebrije (guía espiritual). Pese a que la familia consigue exponer a Ernesto como un fraude ante toda su audiencia, apesar de recuperar el retrato de Héctor, este termina por perderse en el fondo de un lago. Comienza a amanecer e Imelda y Héctor no tienen más opción que enviar a Miguel de vuelta a Santa Cecilia. Al regresar al mundo de los vivos, Miguel toma la guitarra de De la Cruz del mausoleo (que en realidad era de Héctor) y regresa a su hogar, en donde intentó que su bisabuela Coco recordara a su padre, sin embargo, sus intentos parecían ser en vano y desesperado y triste porque su tatarabuelo Héctor iba a desaparecer en el mundo de los muertos, llora.

Desconsolado Miguel, hace un último intento y le canta a su bisabuela la canción "Recuerdame" (una canción que le compuso su padre y se la cantaba cuando niña); finalmente Coco se acuerda de su padre, le comparte de sus recuerdos y le da el pedazo faltante del retrato de sus padres.

Un año después en Día de muertos, Miguel y su abuela ya reconciliados ponen la ofrenda de sus familiares incluyendo el retrato de Mamá Coco, y mientras celebran, son visitados por ahora Imelda, Héctor y la recientemente fallecida Coco; Ernesto de la Cruz termina siendo olvidado y se reconoce a Héctor Rivera como el verdadero ídolo, compositor y cantante.